Kontrola neurodegeneracije moduliranjem sprege između upale i proteinopatije

Opis projekta
Dva obilježja zajednička svim neurodegenerativnim bolestima su kronična neuroinflammacija i proteinopatija, procesi koji se aktivno međusobno amplificiraju. Mutacije u optineurinu, adaptorskom proteinu koji regulira različite stanične funkcije poput prijenosa signala tijekom upale i autofagije, pronađene su u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi (ALS) i frontotemporalnoj demenciji (FTD). Da bismo istražili ulogu optineurina u neurodegeneraciji prilikom ALS/FTD-a, razvili smo mišji model u kojem smo izrezali regiju kojom veže ubiquitin, time oponašajući C-terminalne delecije pronađene u bolesnika. Zanimljivo je da su u bolesnika s ALS-om i FTD-om nedavno pronađene mutacije i u proteinskim partnerima optineurina, poput Tank binding kinaze 1 (TBK1), što sugerira da djeluju u zajedničkom neuroprotektivnom putu. Ovdje ćemo pratiti dva ključna opažanja iz naše početne karakterizacije modela Optn470T gdje smo ustanovili da nedostatak funkcionalnog optineurina umanjuje aktivnost TBK1 i produkciju IFN-ß u stanicama mikroglije i makrofaga, dovodeći do neravnoteže u proupalnim i protuupalnim čimbenicima, te da su ostarjeli Optn470T miševi razvijaju patognomonične ALS/FTD agregate u frontalnom korteksu, koji sadrže TDP-43 i ubikvitin. U ovom projektu planiramo 1) primijeniti nove CRISPR modele stanične deficijencije optineurina kako bismo razjasnili spregu između agregacije proteina i upale in vitro, te 2) manipulirati tijek bolesti u in vivo ALS/FTD modelu odabranim genetskim i virusnim metodama. Nadalje, na temelju naših rezultata da je optineurin ključni regulator imunomodulacijskog IFN-ß citokina, posebna pažnja će biti stavljena na pokušaj terapijskog apliciranja IFN-ß intratekalno pomoću genske terapije s AAV 2/9. Budući da je optineurin neuroprotektivna molekula na raskrižju upale i proteinopatije, nadamo se da ćemo točnim molekularnim razjašnjenjem njengove neuroprotektivne uloge, identificirati najprikladnije putove za terapijsku manipulaciju.

Akronim
ImmunoModifyCNS

Šifra projekta
IP-2018-01-8563

Poziv
2018-01

Vrsta projekta
Znanstveno-istraživački

Vrsta financiranja
Kompetitivno projektno financiranje

Financijer
HRZZ - Hrvatska zaklada za znanost

Detalji financiranja
 IP - Istraživački projekti

Ukupan iznos financiranja projekta
1.000.000,00 HRK

Trajanje projekta
25-03-2019 - 24-03-2023

Ustanova - uloga
Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Nositelj (1.000.000,00 HRK) [25-03-2019 - 24-03-2023]

Osoba - Ustanova - uloga [pocetak - zavrsetak]
Ivana Munitić (MBZ: 339102, CROSBI: 31944) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Voditelj projekta [25-03-2019 - 24-03-2023]
Miranda Mladinić Pejatović (MBZ: 195093, CROSBI: 14891) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Jasna Križ (MBZ: 201556, CROSBI: 15236) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Andrea Markovinović (MBZ: 365564, CROSBI: 34493) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Hrvoje Jakovac (MBZ: 269830, CROSBI: 22657) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Marin Dominović (MBZ: 316571, CROSBI: 25007) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Nikolina Prtenjača (MBZ: 376952, CROSBI: 205) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]
Josip Peradinović (MBZ: , CROSBI: ) - Sveučilište u Rijeci - Odjel za biotehnologiju - Suradnik [25-03-2019 - 24-03-2023]