Inhibitori koronavirusnih makrodomena – novi pristup liječenju bolesti uzrokovane koronavirusima

Opis projekta
U okviru ovog projekta pokušat ćemo onesposobiti mehanizam koji su koronavirusi razvili kako bi izbjegli antivirusni odgovor domaćina. Naš fokus će biti na posttranslacijskoj modifikaciji ADP-ribozilaciji koja ima važnu ulogu u antivirusnom odgovoru. Enzimi koji sudjeluju u procesu ADP-ribozilacije prenose ADP-ribozu na različite ciljne proteine što dovodi do aktivacije imunološkog sustava domaćina i inhibicije virusne replikacije. Svi koronavirusi sadrže evolucijski očuvanu proteinsku domenu zvanu makrodomena koja može ukloniti ADP-ribozu s modificiranih proteina i tako poništiti učinak antivirusne ADP-ribozilacije. Makrodomene koronavirusa ključne su za patogenezu virusa jer potiču replikaciju virusa i suzbijaju imunološki odgovor domaćina te su kao takve obećavajuća meta antivirusnih lijekova. Inhibicija koronavirusnih makrodomena pomoću malih molekula postala je novi terapeutski pristup u liječenju bolesti izazvane koronavirusom. Cilj ovog projekta je pronaći inhibitore specifične za makrodomene koronavirusa. U prvoj fazi istraživanja planiramo provesti virtualnu pretragu dostupnih biblioteka kemijskih spojeva (s naglaskom na one već odobrene od strane Agencije za hranu i lijekove) kako bismo odabrali potencijalne inhibitore. Zatim ćemo ispitati inhibitorni učinak odabranih spojeva metodama in vitro koristeći sposobnost koronavirusne makrodomene da hidrolizira različite ADP-ribozilirane supstrate. Na kraju će se kandidati koji pokažu najbolje rezultate podvrgnuti ispitivanju in vivo na modelu makrofaga i miša. Očekujemo da će rezultat našeg istraživanja biti spoj, ili nekoliko njih, s potencijalom da postanu lijek za bolest koju izazivaju koronavirusi. Ovim projektom uspostavit ćemo istraživačku platformu za otkrivanje i ispitivanje inhibitora koronavirusnih makrodomena koja će se sastojati od niza računalnih i eksperimentalnih metoda. Ova će se platforma zajedno s našim iskustvom moći aktivirati bilo kada u budućnosti ukoliko se ukaže potreba za pronalaskom novih ili poboljšanjem postojećih inhibitora koronavirusnih makrodomena.

Šifra projekta
IP-CORONA-2020-04-2041

Poziv
2020-04

Vrsta projekta
Znanstveno-istraživački

Vrsta financiranja
Kompetitivno projektno financiranje

Financijer
HRZZ - Hrvatska zaklada za znanost

Detalji financiranja
 IP-CORONA - Istraživački projekti - CORONA

Ukupan iznos financiranja projekta
945.000,00 HRK

Trajanje projekta
2020-07-15 - 2022-01-14

Ustanova - uloga
Institut "Ruđer Bošković", Zagreb - Nositelj (945.000,00 HRK)

Osoba - Ustanova - uloga [pocetak - zavrsetak]
Andreja Mikoč (MBZ: 199742, CROSBI: 15171) - Institut "Ruđer Bošković", Zagreb - Voditelj projekta [2020-07-15 - 2022-01-14]